Санкт-Петербургский справочник врача-фтизиатра, 2025

Раздел 4. Предупреждение, мониторинг и коррекция неблагоприятных побочных реакций, возникающих в процессе химиотерапии туберкулеза

4.1. Принципы управления неблагоприятными побочными реакциями 

  1. Некоторые неблагоприятные побочные реакции могут представлять угрозу для жизни пациента, если их своевременно не диагностировать и не купировать.
  2. Большинство неблагоприятных побочных реакций проявляются преимущественно клиническими симптомами, в связи с чем при проведении химиотерапии важен ежедневный контроль жалоб пациента и физикальных симптомов. Для диагностики неблагоприятных реакций используют также лабораторные и инструментальные методы исследования, проводимые регулярно в ходе химиотерапии и «по требованию», при развитии симптомов неблагоприятной побочной реакции.
  3. Если неблагоприятные побочные реакции не купируются должным образом, существует высокий риск отрыва от лечения и неудачи в лечении.
  4. Большинство неблагоприятных побочных реакций умеренно выражены и легко управляемы без нанесения ущерба для противотуберкулезной терапии.
  5. Так как пациенты получают комбинацию лекарственных препаратов, иногда сложно определить какой препарат вызвал реакцию.
  6. Неблагоприятные побочные реакции могут возникать из-за взаимодействия препаратов между собой.
  7. Во всех случаях неблагоприятных побочных реакций в первую очередь должны быть исключены и устранены другие причины (соматические и инфекционные заболевания), которые могли бы вызвать подобные проявления.
  8. При некоторых сопутствующих заболеваниях, например, сахарном диабете, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, почек, печени, психических расстройствах, выше риск возникновения неблагоприятных побочных реакций противотуберкулезных препаратов и антибиотиков.
  9. Для контроля динамики сопутствующих заболеваний и коррекции неблагоприятных побочных реакций химиотерапии при необходимости привлекают консультантов-специалистов.

4.2. Общий алгоритм мероприятий по предупреждению, мониторингу и коррекции неблагоприятных побочных реакций 

  1. Тщательный сбор общего и фармакологического анамнеза1 обследование пациента перед началом химиотерапии.

1Фармакологический анамнез – это совокупность сведений о принимаемых больным лекарственных средствах, способах их введения, дозах, эффективности, нежелательных лекарственных реакциях, признаках непереносимости, лекарственной зависимости, нежелательных лекарственных взаимодействиях и наличии факторов риска развития побочных эффектов.

  1. Оценка индивидуального риска развития неблагоприятных побочных реакций.
  2. Формирование режима и подбор доз препаратов с учетом возраста, массы тела, факторов риска, сопутствующей патологии.
  3. Обучение пациента правилам приема лекарственных препаратов и способам самоконтроля самочувствия на фоне приема лекарственных препаратов.
  4. Назначение терапии сопровождения (препаратов для коррекции сопутствующей патологии и медикаментозной профилактики побочного действия препаратов) с учетом лекарственных взаимодействий и принципа минимизации лекарственной нагрузки.
  5. Определение индивидуальной схемы мониторинга побочных реакций в процессе химиотерапии.
  6. Выявление неблагоприятных побочных реакций.
  7. Незамедлительная отмена препарата, вызвавшего неблагоприятную побочную реакцию 3-4 степени токсичности, в том числе угрожающей жизни пациента.
  8. Незамедлительная отмена всех препаратов, в случаях возникновения неблагоприятных побочных реакций 3-4 степени токсичности, в том числе угрожающих жизни пациента, если выявить препарат, вызвавший реакцию затруднительно.
  9. Исключение и устранение других возможных причин (соматические и инфекционные заболевания), которые могли бы вызвать проявления подобным неблагоприятным побочным реакциям.
  10. Устранение неблагоприятных побочных реакций по стандартным схемам (коррекцию неблагоприятных побочных реакций 1-2 степени токсичности проводить без отмены препарата и/или схемы терапии).
  11. Отмена препарата, который стал причиной неустранимой неблагоприятной реакции.
  12. После устранения неблагоприятной реакции возобновление приема отмененного препарата проводить в суточной дозе не ниже терапевтической. Не возобновлять прием препарата — виновника неблагоприятных побочных реакций, если это не повредит лечению, а также при рецидиве неблагоприятной побочной реакции 3-4 степени.
  13. При необходимости должна быть проведена консультация клинического фармаколога. 

4.3. Градация токсичности терапии по клиническим симптомам

Таблица 10

 Критерий Степень 0 Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4
ЦНС Полная бодрость и включение Нарушения концентрации или памяти Легкая спутанность сознания или сон < 50% бодрствования Дезориентация в течение > 50% времени бодрствования Кома и/или судороги
Периферическая полиневропатия Отсутствует Постоянный легкий дискомфорт, не требующий терапии Постоянный умеренный дискомфорт, не сопровождающийся выпадением глубоких сухожильных рефлексов Постоянный сильный дискомфорт устойчивый к НПВП, сопровождающийся выпадением имевшихся ранее глубоких сухожильных рефлексов Инвалидизирующий дискомфорт, не реагирующий на применение наркотических анальгетиков
Лихорадка, связанная с препаратом Отсутствует <38oC 38oC-40oC >40oC Лихорадка с гипотонией
Озноб Отсутствует Легкой-средней тяжести Выраженный Потрясающий озноб < 2 час Потрясающий озноб > 2 час
Кожные реакции Без изменений Эритема Сухое шелушение, везикулы, зуд Влажное шелушение, язвочки Эксфолиативный дерматит, некроз, требующий хирургической помощи
Аллергические реакции Без изменений Отек Бронхоспазм без необходимости в парентеральной терапии Бронхоспазм, необходимость в парентеральной терапии Анафилаксия
Афтозный стоматит Отсутствует Не влияет на повседневную активность Значительно нарушает речь и прием пищи Невозможность принимать пищу, похудание Невозможность пить, требует в/в введения жидкости
Тошнота и рвота Без изменений Тошнота Транзиторная рвота Рвота, требующая терапии Неукротимая рвота
Диарея Без изменений Транзиторная < 2 дней Транзиторная> 2 дней Непереносимая, требующая терапии Кровянистый стул, обезвоживание
Запор Без изменений Легкий Средней тяжести, требует терапии Вздутие живота Вздутие живота и рвота

4.4. Градация токсичности терапии по лабораторным показателям

Таблица 11

Критерий Степень 0 Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4
Гемоглобин (г/л) >= 95 80-94 70-792 65-69 < 65
Лейкоциты (1000/мм3) >= 3.0 2.0-3.0 1.5-2.0 1.0-1.5 < 0.5
Нейтрофилы

(1000/мм3)

 >= 1.5 1.0-1.5 0.75-0.99 0.5-0.74 < 25
Тромбоциты

(1000/мм3)

 >=100 75-99 50-74 25-49 <25
Билирубин < 1.1 x ВГН1 1.1-1.5 x ВГН 1.5-2.5 x ВГН 2.5-5 x ВГН > 5 x ВГН
АЛТ, АСТ < 1.25 x ВГН 1.25-2.5 x ВГН 2.6-5 x ВГН 5-10 x ВГН > 10 x ВГН
Щелочная фосфатаза < 1.25 x ВГН 1.25-2.5 x ВГН 2.6-5 x ВГН 5-10 x ВГН > 10 x ВГН
Амилаза < 1.1 x ВГН 1.1-1.5 x ВГН 1.5-2.0 x ВГН 2.0-5 x ВГН > 5 x ВГН или клиника панкреатита
Креатинин сыворотки < 1.1 x ВГН 1.1-1.5 x ВГН > 1.5-3.0 x ВГН 3.1-6.0 x ВГН > 6.0 x ВГН
Протеинурия (г/сутки) 0.-0.25 0.25-1.0 1.1-2.5 >= 2.5 Нефротический синдром
Гематурия Без изменений Микрогематурия Макрогематурия Макрогематурия + сгустки Обструктивная нефропатия

1ВГН – верхняя граница нормы
2Прекратить прием препаратов Линезолид, Рифабутин, Изониазид при снижении гемоглобина менее 80 г/л 

4.5. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций

  1. Перед началом химиотерапии туберкулеза должно быть выполнено:
  • общий (клинический) анализ крови развернутый;
  • общий (клинический) анализ мочи;
  • анализ крови биохимический общетерапевтический;
  • исследование уровня мочевой кислоты в крови (при назначении пиразинамида);
  • исследование уровня тиреотропного гормона в крови (перед назначением тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората);
  • исследование уровня калия крови (перед назначением режима химиотерапии МЛУ ТБ, пре-ШЛУ ТБ, ШЛУ ТБ);
  • исследование уровня альбумина в крови (перед назначением деламанида);
  • регистрация электрокардиограммы;
  • осмотр врачом-офтальмологом (перед назначением этамбутола, линезолида);
  • осмотр врачом-оториноларингологом и аудиограмма (перед назначением канамицина, амикацина, капреомицина);
  • осмотр врачом-неврологом (перед назначением линезолида);
  • уточнение сопутствующих заболеваний у пациента с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью;
  • консультация врача-специалиста и необходимый комплекс обследования для оценки степени тяжести сопутствующего заболевания и подбора корректирующей терапии;
  • оценка индивидуального риска развития неблагоприятных побочных реакций.
  1. Во время проведения химиотерапии должно быть выполнено:
  • контроль жалоб пациента и физикальных симптомов (ежедневно);
  •  общий (клинический) анализ крови развернутый (в интенсивной фазе не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения — 1 раз в 3 месяца);
  • общий (клинический) анализ мочи (в интенсивной фазе не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения — 1 раз в 3 месяца);
  • анализ крови биохимический общетерапевтический (в интенсивной фазе лечения не реже 1 раза в месяц, а в фазе продолжения — 1 раз в 3 месяца);
  • исследование уровня мочевой кислоты в крови (ежемесячно при назначении пиразинамида);
  • исследование уровня тиреотропного гормона в крови (при назначении тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората каждые 2 месяца);
  • исследование уровня калия крови (при назначении режима химиотерапии МЛУ ТБ, пре-ШЛУ ТБ, ШЛУ ТБ ежемесячно);
  • аудиограмма (ежемесячно при применении аминогликозидов);
  • регистрация электрокардиограммы с расчетом интервала QTc (ежемесячно при применении кардиотоксических противотуберкулезных препартов).
  • ультразвуковое исследование (при наличии жалоб и/или сопутствующей хронической патологии).

4.6. Особенности применения препарата линезолид с учетом патологии органов зрения 

  1. Перед началом применения линезолида рекомендовано провести консультацию врача-офтальмолога для оценки наличия противопоказаний к назначению.
  2. Консультация врача-офтальмолога включает: сбор жалоб и анамнеза, визометрия, определение цветового восприятия, определение дефектов полей зрения (компьютерная периметрия или периметрия по Ферстеру), а также оценка состояния глазного дна.
  3. Противопоказаниями к назначению линезолида являются:
  • заболевания зрительного нерва;
  • возрастная макулярная дегенерация, влажная форма;
  • диабетическая ангиоретинопатия 2 и 3 стадии;
  • острые воспалительные заболевания сосудистой и сетчатой оболочек глаза;
  • глаукома;
  • состояния, при которых невозможен осмотр глазного дна из-за непрозрачности оптических сред глаза;
  • нарушения зрительных функций, вызванные токсическим действием линезолида, в анамнезе.
  1. Назначение линезолида в противопоказанных случаях возможно по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии медицинской организации с обязательным привлечением к рассмотрению случая врача-офтальмолога.
  2. При применении линезолида рекомендовано проводить консультация врача-офтальмолога не реже 1 раза в месяц.
  3. Применение линезолида может сопровождаться неблагоприятными побочными реакциями в виде нейропатии зрительного нерва, затуманивания зрения, появления дефектов поля зрения, потери зрения, изменения остроты зрения, изменения цветового зрения.
  4. При появлении у пациента жалоб на снижение зрения и изменение цветоощущения показана незамедлительная отмена лекарственного препарата лечащим врачом (дежурным врачом) с последующим назначением срочной консультации врача-офтальмолога с целью дифференциальной диагностики офтальмопатологии с токсическим действием линезолида.
  5. При выявлении токсической нейрооптикопатии, вызванной действием линезолида, по рекомендации врача-офтальмолога лечащий врач (дежурный врач) назначает дезинтоксикационную терапию и коррекцию гиповитаминоза. Врач-офтальмолог назначает нейротрофическую терапию.
  6. Рекомендованная нейротрофическая терапия включает назначение:
  • метилэтилпиридинол, раствор 0,5 мл № 10 под кожу висков обоих глаз ежедневно;
  • этилметилгидроксипиридина сукцинат, раствор 2,0 мл, № 10, внутримышечно ежедневно, далее
  • актовегин®, раствор 0,5 мл №10 под кожу висков обоих глаз ежедневно;
  • актовегин®, раствор 1,0 мл, № 10, внутримышечно ежедневно;
  • ретиналамин®, раствор 5 мг, №10, внутримышечно ежедневно;
  • кортексин®, раствор 10 мг, №10, внутримышечно ежедневно.
  1. При восстановлении зрительных функций после проведенной терапии прием лекарственного препарата линезолид противопоказан.
  2. При отсутствии положительной динамики со стороны зрительный функций после проведения терапии прием лекарственного приема линезолид противопоказан.
  3. Кратность консультаций пациента, принимающего лекарственный препарата линезолид, может быть увеличена по рекомендации врача-офтальмолога.

Санкт-Петербургский справочник врача-фтизиатра, 2025